Soluihin{0}}tunkeutuvien peptidien rooli ja synteesi

Solukalvon läpäiseminen ja soluun pääsy on edellytys monille soluille kohdistettujen biologisten makromolekyylien toiminnalle. Kuitenkin biokalvon biologinen estetoiminto estää monia makromolekyylisiä aineita pääsemästä soluun, mikä rajoittaa suuresti näiden aineiden käyttöä terapeuttisella alalla. Siksi näiden aineiden ohjaaminen tunkeutumaan solukalvon läpi on kiireellinen ongelma, joka on ratkaistava. Nykyiset menetelmät biologisten makromolekyylien tunkeutumisen välittämiseksi solukalvoon sisältävät pääasiassa soluun -tunkeutuvat peptidit (solun tunkeutuvat peptidit, CPP:t), liposomit, adenovirukset, nanopartikkelit, haamusolut jne., kun taas CPP:t Se on polypeptidityyppi, joka läpäisee suoraan solukalvon ja menee soluun ei--reseptorissa. ei--klassinen endosytoositapa. Niiden pituus on yleensä enintään 30 aminohappoa ja ne sisältävät runsaasti emäksisiä aminohappoja. Aminohapposekvenssi on yleensä positiivisesti varautunut.

1ihmisen immuunikatoviruksen transkription aktivaattori TAT (ihmisen immuunikatovirus-1 transkriptioaktivaattori, HIV-1 TAT) Se on ensimmäinen löydetty soluun tunkeutuva peptidi, joka pääsee soluihin myrkyttömällä ja tehokkaalla tavalla.

soluun tunkeutuva peptidi (soluun tunkeutuvat peptidit, CPP:t) Sen tärkeä ominaisuus on, että se pystyy kuljettamaan soluihin erilaisia erikokoisia ja -ominaisuuksia biologisesti aktiivisia aineita, mukaan lukien pienimolekyylisiä yhdisteitä, väriaineita, peptidejä ja peptidinukleiinihappoja (peptidinukleohappo, PNA), proteiineja, plasmidi-DNA:ta, siRNA:ta, lippha-magnetosomeja 20 hiukkaset jne. Tämä ominaisuus tarjoaa niille mahdollisuuden tulla hyviksi kantajiksi kohdennetuille lääkkeille.

CPP:t Vektorin edut ovat alhainen toksisuus ja ei solutyyppirajoituksia, vaikka CPP:t Se voi kuljettaa erityyppisiä aineita soluihin, mutta sen käytännön sovellukset keskittyvät enimmäkseen oligopeptideihin, proteiineihin ja oligonukleotideihin (oligonukleotidit, ON:t) tai vastaavaan solukuljetukseen.
 

Erilaiset solu-tunkeutuvat peptidit (CPP) Erilaiset transmembraaniset mekanismit, solu-tunkeutuva peptidi (CPP) Spesifinen mekanismi riippuu useista parametreistä, kuten molekyylikoosta (kantoaineet), lämpötilasta, solutyypistä ja stabiilisuudesta solun sisällä ja ulkopuolella. soluun tunkeutuva peptidi (CPP) Spesifinen soluihin pääsyn mekanismi on tällä hetkellä epäselvä. Suosittuja spekulaatioita ovat seuraavat kolme:
V: Käänteinen kolloidihiukkasmalli (käänteinen misellimalli),CPP:t Fosfolipidimolekyylien liikkuessa solukalvolla muodostuu käänteinen kolloidinen rakenne, joka pääsee sytoplasmaan.
B: Suora tunkeutuminen,eli huokosrakennemalli (huokosten muodostusmalli), CPP:t Muodostavat solukalvolle transmembraanisen huokosrakenteen ja menevät sytoplasmaan.
C: Solujen otto endosytoosin kautta.
lähde: Cell{0}}penetrating peptides and their terapeutical applications, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, Volume 2, Number 1, March 2009.

Soluihin-tunkeutuvat peptidit (esim. HIV TAT) Se voi päästä soluihin kahdella tavalla: suoralla tunkeutumisella ja endosytoosilla. HIV TAT Tai yksinkertainen polyarginiini voitaisiin suunnitella tehokkaaksi lääkkeen kantajaksi, mutta CPP (kuten HIV TAT) Kuinka kalvokuljetus saavutetaan, on edelleen epäselvä.
yksinkertainen HIV TAT Miten solun sisäänpääsymekanismeja, kuten suora tunkeutuminen ja endosytoosi, edistetään? Gerard Wongilta Laboratoriotutkijat tutkivat eri olosuhteissa HIV TAT:tä Kuinka se on vuorovaikutuksessa sytoplasman kalvon, sytoskeleton ja spesifisten kalvoreseptorien kanssa, mikä indusoi useita kuljetusreittejä.

mielenkiintoista kyllä, TAT Useita erilaisia ​​reaktioita voi tapahtua samalla sekvenssillä eri olosuhteissa, jolloin vuorovaikutus solukalvon, sytoskeleton ja spesifisten reseptorien kanssa voi tuottaa useita kuljetusreittejä.

CPP Transmembraanisen mekanismin ja polypeptidisekvenssin välillä on erittäin herkkä suhde. Jos puhtaasti hydrofiilisessä CPP:ssä Hydrofobisen jäännöksen lisääminen siihen voi muuttaa kokonaan sen kuljetusmekanismia. Esimerkiksi yksinkertaisin CPP-prototyyppi-polyarginiini (polyR), Voi indusoida transmembraanisten huokosrakenteiden muodostumisen solukalvolle. Hydrofobiset aminohapot muodostavat positiivisen kaarevuuden siirtymällä solukalvoon. Arginiini voi muodostaa sekä positiivisen että negatiivisen kaarevuuden samanaikaisesti. Lysiini voi muodostaa negatiivisen kaarevuuden vain yhteen suuntaan. Tämä tarkoittaa, että arginiinin ja lysiinin välillä /Hydrofobien välillä on kompensoiva suhde.

Jos hydrofobisuus edistää negatiivista Gaussin kaarevuutta (Gaussin kaarevuus), niin miksi TAT Entä peptidin suhteellisen alhainen hydrofobisuus? Syynä ovat CPP:t Ne kaikki käyttävät mahdollisimman vähän hydrofobisia ryhmiä satula{0}}splay-kaarevuuden muodostamiseen. Erot sekvenssissä aiheuttavat todennäköisimmin vain ohimeneviä huokosten kaltaisia ​​transmembraanisia rakenteita kalvossa, mikä luo CPP-parin, joka lyhentää huokosten käyttöikää. koska CPP TAT-peptidien aminohappokoostumus voi välittää endosytoosia reseptoreiden kanssa tai ilman niitä.